Evaluación aleatorizada, controlada con placebo, de seguridad y farmacocinética de 28 días de la administración oral repetida de cannabidiol en perros sanos

M. Vaughn, LJ Paulionis, JE Kulpa

2020

CONCLUSIONES CLAVE:

• La administración repetida de CBD fue bien tolerada por los perros y no se observaron cambios clínicamente relevantes relacionados con la administración de cualquier dosis de CBD
• Los exámenes veterinarios no revelaron hallazgos anormales clínicamente importantes.
• No se detectaron diferencias observables entre los grupos en la actividad motora, exámenes oftalmológicos, presión arterial sistólica (SAP), ECG y análisis de hemograma completo (CBC).
• Todos los efectos adversos fueron leves y autolimitados, no requirieron intervención y ocurrieron en todos los grupos de tratamiento, incluido el grupo de placebo
• Hubo una mayor frecuencia de efectos secundarios en el grupo de 12 mg/kg, siendo la hipersalivación la más común
• El cambio más notable fue el aumento de la actividad sérica de ALP (enzima hepática); estos aumentos comenzaron a disminuir después de 2 semanas de tratamiento y no todos los perros desarrollaron este cambio, lo que sugiere que tal aumento puede no ser un sello distintivo de la administración de CBD sino una respuesta adaptativa. Los perros que tenían una mayor actividad de ALP no mostraron ningún signo de degeneración hepatocelular, lo que indica que es una respuesta adaptativa y no adversa a la exposición al fármaco.

OBJETIVOS E HIPÓTESIS → El estudio se propuso determinar el perfil de seguridad de diferentes dosis de CBD administradas a perros una vez al día durante 28 días y determinar el efecto de la administración repetida en el perfil farmacocinético de CBD.

MÉTODOS → Se llevó a cabo un ensayo aleatorizado, ciego y controlado con placebo en el que participaron 20 Beagle sanos (edad, 1 año y 9 meses; peso corporal, de 8 a 15 kg). Los perros se asignaron primero a 5 grupos de tratamiento de sexo equilibrado (n = 4) y luego los grupos se asignaron al azar a una condición de tratamiento diferente (aceite de CBD a 1, 2, 4 o 12 mg de CBD/kg o aceite de placebo). Las observaciones de la salud animal se realizaron dos veces al día por técnicos que desconocían la identidad del tratamiento. A los perros también se les colocaron acelerómetros para determinar los cambios en la actividad motora. Se evaluaron los siguientes resultados: observaciones de salud animal, resultados de exámenes veterinarios, consumo de alimentos, actividad de 24 horas, peso corporal, presión intraocular, producción de lágrimas, SAP y parámetros de ECG. Estos se midieron a través de observaciones de salud diarias, exámenes veterinarios, CBC y análisis bioquímicos de suero. Además, se observó a los perros en busca de signos que no se esperarían en perros clínicamente normales.

RESULTADOS → Los hallazgos indicaron que la administración oral una vez al día de CBD en un portador de aceite MCT a 1, 2, 4 o 12 mg/kg durante 28 días fue bien tolerada por Beagles sanos. Los exámenes veterinarios no revelaron hallazgos anormales clínicamente importantes y no se observaron cambios clínicamente relevantes en los datos de CBC, bioquímica sérica, presión intraocular, producción de lágrimas, SAP, ECG o análisis de orina. Los exámenes oftalmológicos y SAP no revelaron valores anormales durante el período de tratamiento de 4 semanas que se consideraron clínicamente relevantes. No se observaron hallazgos clínicamente relevantes en los resultados del ECG de ningún perro durante todo el estudio. Tampoco hubo diferencias observables entre los grupos en la actividad motora. No se produjeron cambios significativos o clínicamente relevantes en las 13 variables de CBC medidas con la administración de CBD versus placebo. Todos los efectos adversos fueron leves y autolimitados, no requirieron intervención y ocurrieron en todos los grupos de tratamiento, incluido el grupo de placebo , aunque la frecuencia de estos AA fue mayor en el grupo de 12 mg/kg. El AA gastrointestinal más común en ese grupo fue la hipersalivación.

Gráfico 1: Número total de diversos tipos de AA gastrointestinales observados durante el período de tratamiento de 4 semanas

Además, el cambio más notable se produjo en la actividad de la ALP sérica. 1 de 4 perros en cada uno de los grupos de 2 y 4 mg/kg y 2 de 4 perros en el grupo de 12 mg/kg tenían valores que excedían el límite máximo de ALP. Estos aumentos en la actividad de ALP sérica generalmente comenzaron a disminuir después de 2 semanas de tratamiento en estos 3 grupos, lo que sugiere una respuesta adaptativa. Los perros con alta actividad sérica de ALP no desarrollaron ningún signo clínico asociado y no se observaron aumentos concomitantes en otros marcadores hepáticos . El hallazgo de que ningún perro en el grupo de 1 mg/kg y no todos los perros en los grupos de 2, 4 y 12 mg/kg del presente estudio tuvieron un aumento en la actividad de ALP sérica sugirió que tales aumentos pueden no ser un sello distintivo de la administración de CBD y puede ser una respuesta adaptativa solo en algunos perros. Además, un informe resumido del taller de expertos de 2012 preparado por la Sociedad Europea de Patología Toxicológica señaló que los aumentos en la actividad ALP sistémica en ausencia de degeneración hepatocelular en perros podrían interpretarse como una respuesta adaptativa en lugar de adversa a la exposición al fármaco. En comparación con los valores en el grupo de placebo, las reducciones de peso corporal promedio fueron significativamente mayores en los grupos de 1, 2 y 4 mg/kg, mientras que las diferencias en los cambios de peso entre los grupos de placebo y 12 mg/kg no fueron significativas.

Gráfico 2: Actividad media de ALP en suero en varios puntos; la línea discontinua horizontal representa el límite de referencia superior para la actividad de ALP en suero. * indica un cambio significativo en la actividad de la ALP sérica entre las semanas 0 y 4 entre el grupo de 12 mg/kg y el grupo de placebo.

La administración oral diaria y repetida de CBD condujo a aumentos dependientes de la dosis en la exposición sistémica total a CBD y las concentraciones plasmáticas mínimas de 24 horas en perros sanos. Después de la administración crónica, la exposición sistémica total al CBD aumentó aproximadamente de 2 a 3 veces con respecto a los valores alcanzados después de la primera dosis en todos los grupos de dosis de CBD. Además, como resultado de la administración crónica, los valores de AUC0–último aumentaron de forma dependiente de la dosis, siendo la exposición sistémica al CBD 3,3, 6,3 y 10,0 veces mayor con el CBD administrado a 2, 4 o 12 mg/kg frente a 1 mg/kg, respectivamente. Para todas las dosis, el t1/2λ de CBD también aumentó luego de la administración repetida, lo que sugiere una excreción de CBD menos rápida con la acumulación de plasma. Después de la administración crónica, los valores de Cmax normalizados por dosis fueron similares para el CBD en todas las dosis de CBD, lo que sugiere la existencia de una cinética lineal para todas las dosis, incluida la dosis más alta (12 mg/mg), y las concentraciones plasmáticas de CBD aumentaron proporcionalmente a la dosis administrada.