Randomisierte, placebokontrollierte 28-Tage-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik bei wiederholter oraler Cannabidiol-Verabreichung an gesunde Hunde

M. Vaughn, L. J. Paulionis, J. E. Kulpa

2020

WICHTIGSTE ERKENNTNISSE:

• Die wiederholte CBD-Verabreichung wurde von Hunden gut vertragen, und es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen beobachtet, die mit der Verabreichung einer CBD-Dosis in Zusammenhang standen.

• Tierärztliche Untersuchungen ergaben keine klinisch bedeutsamen abnormalen Befunde.

• Es wurden keine beobachtbaren Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf motorische Aktivität, ophthalmologische Untersuchungen, systolischen arteriellen Blutdruck (SAP), EKG und Blutbildanalysen (CBC) festgestellt.

• Alle Nebenwirkungen waren mild und selbstlimitierend, erforderten kein Eingreifen und traten in allen Behandlungsgruppen, einschließlich der Placebogruppe, auf.

• In der 12-mg/kg-Gruppe traten Nebenwirkungen häufiger auf, wobei Hypersalivation (übermäßiger Speichelfluss) am häufigsten war.

• Die bemerkenswerteste Veränderung war der Anstieg der Serum-ALP-Aktivität (Leberenzym); diese Anstiege begannen nach 2 Wochen Behandlung abzunehmen. Da nicht alle Hunde diese Veränderung entwickelten, deutet dies darauf hin, dass ein solcher Anstieg kein festes Merkmal der CBD-Gabe, sondern eine adaptive Reaktion sein könnte. Die Hunde mit höherer ALP-Aktivität zeigten keine Anzeichen einer hepatozellulären Degeneration, was darauf hindeutet, dass es sich eher um eine Anpassung als um eine schädliche Reaktion auf die Arzneimittelexposition handelt.

ZIELE & HYPOTHESE → Ziel der Studie war es, das Sicherheitsprofil verschiedener CBD-Dosen zu bestimmen, die Hunden 28 Tage lang einmal täglich verabreicht wurden, und die Auswirkungen einer wiederholten Verabreichung auf das pharmakokinetische Profil von CBD zu ermitteln.

METHODEN → Es wurde eine randomisierte, verblindete, placebokontrollierte Studie mit 20 gesunden Beagles (Alter: 1 Jahr 9 Monate; Körpergewicht: 8 bis 15 kg) durchgeführt. Die Hunde wurden zunächst 5 geschlechtsausgeglichenen Behandlungsgruppen (n = 4) zugewiesen, die dann nach dem Zufallsprinzip einer Behandlungsbedingung zugeteilt wurden (CBD-Öl in Dosen von 1, 2, 4 oder 12 mg CBD/kg oder Placebo-Öl). Die Gesundheitsbeobachtungen wurden zweimal täglich von Technikern durchgeführt, die gegenüber der Behandlungsidentität verblindet waren. Die Hunde wurden zudem mit Beschleunigungssensoren ausgestattet, um Änderungen der motorischen Aktivität zu messen. Folgende Parameter wurden bewertet: Gesundheitsbeobachtungen, tierärztliche Untersuchungsergebnisse, Futteraufnahme, 24-Stunden-Aktivität, Körpergewicht, Augeninnendruck, Tränenproduktion, SAP- und EKG-Parameter. Diese wurden durch tägliche Beobachtungen, klinische Untersuchungen, Blutbilder und serumbiochemische Analysen gemessen.

ERGEBNISSE → Die Ergebnisse zeigten, dass die einmal tägliche orale Verabreichung von CBD in einem MCT-Öl-Träger in Dosen von 1, 2, 4 oder 12 mg/kg über 28 Tage von gesunden Beagles gut vertragen wurde. Tierärztliche Untersuchungen ergaben keine klinisch wichtigen abnormalen Befunde, und es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen im Blutbild, in der Serumbiochemie, im Augeninnendruck, in der Tränenproduktion, im SAP, im EKG oder in der Urinanalyse festgestellt. Ophthalmologische Untersuchungen und SAP ergaben während des 4-wöchigen Behandlungszeitraums keine klinisch relevanten abnormalen Werte. Auch bei der motorischen Aktivität gab es keine beobachtbaren Unterschiede zwischen den Gruppen. Alle Nebenwirkungen waren mild und selbstlimitierend, wobei die Häufigkeit in der 12-mg/kg-Gruppe am höchsten war (am häufigsten Hypersalivation).

Grafik 1: Gesamtanzahl verschiedener Arten von gastrointestinalen Nebenwirkungen, die während des 4-wöchigen Behandlungszeitraums beobachtet wurden.

Die bemerkenswerteste Veränderung trat bei der Serum-ALP-Aktivität auf. Jeweils einer von vier Hunden in der 2- und 4-mg/kg-Gruppe sowie zwei von vier Hunden in der 12-mg/kg-Gruppe wiesen Werte auf, die den ALP-Grenzwert überschritten. Diese Anstiege begannen nach zwei Wochen Behandlung in allen drei Gruppen im Allgemeinen wieder zu sinken, was auf eine adaptive Reaktion hindeutet. Hunde mit hoher Serum-ALP-Aktivität entwickelten keine damit verbundenen klinischen Anzeichen, und es wurden keine gleichzeitigen Anstiege anderer Lebermarker festgestellt. Ein Experten-Workshop-Bericht der European Society of Toxicologic Pathology von 2012 hielt fest, dass Anstiege der systemischen ALP-Aktivität ohne hepatozelluläre Degeneration bei Hunden als adaptive und nicht als schädliche Reaktion interpretiert werden können.

Grafik 2: Mittlere Serum-ALP-Aktivität zu verschiedenen Zeitpunkten; die horizontale gestrichelte Linie stellt die obere Referenzgrenze dar. * markiert eine signifikante Änderung der Serum-ALP-Aktivität zwischen Woche 0 und 4 im Vergleich zwischen der 12-mg/kg-Gruppe und der Placebogruppe.

Die wiederholte tägliche orale Verabreichung von CBD führte zu dosisabhängigen Erhöhungen der systemischen Gesamtexposition und der 24-Stunden-Plasmakonzentrationen. Nach chronischer Verabreichung stieg die systemische Gesamtexposition gegenüber CBD im Vergleich zu den nach der ersten Dosis erreichten Werten in allen Gruppen um etwa das 2- bis 3-fache an. Für alle Dosen erhöhte sich auch die Halbwertszeit ($t_{1/2\lambda}$) nach wiederholter Verabreichung, was auf eine weniger schnelle Ausscheidung bei Plasmaakkumulation hindeutet. Die dosisnormierten $C_{max}$-Werte waren über alle Dosen hinweg ähnlich, was auf eine lineare Kinetik hindeutet; die Plasmakonzentrationen stiegen proportional zur verabreichten Dosis an.